疫苗“绝版”

　　与朱易同城的施秩兰带孩子去香港之前，先通过微博和网页搜索到目标医院的电话，做过咨询之后进行了预约。第一次带孩子到境外注射疫苗的施秩兰还是不放心，又在微博上与网名为“疫苗与科学”的专家进行了详细咨询。6月中旬，施秩兰带孩子赴香港医院打肺炎疫苗，体检加接种平均每一针770港元。

　　住在哈尔滨的一位妈妈为了儿子免遭肺炎侵害，与朋友组团到香港注射了肺炎疫苗，“往返交通一次大概2万元，两针花了3000港元。”

　　带孩子赴港注射肺炎疫苗，并不是一种时尚，而是一种无奈之举。

　　从今年上半年开始，国内唯一针对2岁以下婴幼儿接种的7价肺炎结合疫苗相继在大部分地区缺货，部分仍有存货的私立医院也将注射费用炒至万元以上。

　　“断档”的疫苗名为“沛儿”（Prevenar，全称是7价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗），由美国辉瑞制药公司旗下的惠氏公司供应。

　　辉瑞中国企业沟通部总监席庆瑞接受《财经》记者采访时表示，由于在中国的进口许可证已经过期，并且提交的续期申请未获得国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）的批准，“沛儿”在中国的供应停滞，7价疫苗的替代品13价肺炎球菌结合疫苗在中国仍处于临床注册阶段，该产品上市日期还难以预测。

　　7价肺炎结合疫苗（Prevenar-7）与13价肺炎结合疫苗（Prevenar-13），均是针对2岁以下婴幼儿的肺炎球菌结合疫苗。后者是前者的升级版，覆盖了最常见的13种血清型肺炎球菌，覆盖率高达73％，可预防肺炎球菌所引起的疾病，包括肺炎、中耳炎、败血病及脑膜炎等。

　　二者共同的敌人肺炎球菌，是2岁以下婴幼儿的健康大敌。

　　1881年，科学家分别在法国和美国患者的痰液中分离出肺炎球菌，这种细菌定植于呼吸道黏膜上，可引发侵袭性肺炎球菌疾病和非侵袭性肺炎球菌疾病。

　　世界卫生组织（WHO）统计显示，肺炎球菌导致的侵袭性肺炎每年使160万人死亡，其中包括100万5岁以下的儿童。它也是导致中国儿童和老年人发病和死亡的重要病原菌之一。中国1月龄至59月龄儿童每年有174万例肺炎球菌疾病，其中3万例死亡。

　　由于幼儿免疫功能不完善，患上肺炎的几率很大，且重症肺炎病例多，致死率也很高，相比较大年龄段的孩子来说，在婴儿阶段，由肺炎链球菌引起的细菌感染性肺炎发病率更高。

　　北京武装警察部队总医院的一项研究显示，研究人员对2007年1月至2009年1月儿童下呼吸道感染的痰及咽拭子培养结果进行分析，发现肺炎球菌的检出率为15.64％，是最常见的病原菌。

　　在疫苗出现之前，人类对于肺炎球菌只能被动治疗。但如今，肺炎球菌对目前抗菌药物产生了耐药性，在5岁以下儿童和65岁以上老龄患者中，肺炎球菌性疾病的病死率仍高达50％。

　　Prevenar-7的面世，是预防该疾病的一个重要里程碑，它于2000年在美国获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，同一年入选儿童免疫规划。2008年10月，Prevenar-7登陆中国，取名“沛儿”，全国近60个城市的疫苗接种点可以接种。

　　然而，自从2014年1月份最后一批7价肺炎疫苗之后，惠氏再也没往国内出过货。最后一批7价疫苗将在2016年5月以后过期，如果没有相应的措施，届时全国2岁以下的儿童将没有肺炎疫苗可打，而这种状态有可能持续四到五年。

　　“沛儿”的注册证于2013年5月12日到期，辉瑞公司于2012年11月就提交了进口再注册申请，未获批准。席庆瑞在接受《财经》记者采访时未透露再注册未获批的原因，并表示辉瑞中国已经在今年上半年撤掉了“菲儿”在中国的营销团队。

　　一位不愿具名的业内人士对《财经》记者分析的原因是，食药监总局认为现在各国已经普遍在使用13价疫苗，再注册7价疫苗意义不大。

　　辉瑞的13价肺炎结合疫苗已经在120多个国家普遍使用，完全可以进入中国市场来取代7价疫苗。不过，按程序，13价肺炎结合疫苗进入中国市场前还得做三期临床试验。席庆瑞称，在准备进入国内市场后，13价疫苗的临床试验从2012年便开始进行了，“目前还没有一个明确的时间表”。

　　对此，一位免疫系统人士分析，食药监总局拒绝“沛儿-7”的合格证书再申请，并迟迟不予批准“沛儿-13”疫苗，或许是要为国产13价肺炎疫苗争取时间。

　　国产无期

　　在很长一段时间，中国疫苗研发企业难以在肺炎结合疫苗上有所建树。不同于普通化学药品的研发，肺炎疫苗是一个高技术、高投入、高风险的领域。

　　目前，肺炎球菌疫苗有两种工艺：第一种是多糖工艺疫苗，就是用肺炎球菌细胞壁表面的多糖做的疫苗，比如默沙东生产的23价肺炎球菌多糖疫苗，覆盖了90％的侵袭性肺炎球菌血清型，但对婴幼儿效果不好，因为他们的免疫系统尚未发育成熟；第二种便是结合工艺疫苗，是把细菌细胞壁表面多糖和蛋白载体结合，这种疫苗适用于全人群，弥补了多糖疫苗对婴幼儿效果不佳的遗憾。

　　上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师陶黎纳分析，结合疫苗针对的菌型越多，保护效果就越好，但其副反应可能越大，技术难度和生产成本也越高。“每个菌型的多糖成分性质上都略有差异，那么多型别要结合一个蛋白质或者载体，温度、时间、PH值不一样，都会有很大的差异，需要反复调整。即使是单个型别成功了，合在一起又是另外的技术难题。”

　　13价肺炎球菌结合疫苗正是世界上最复杂的疫苗之一，该疫苗的制备过程包含13种血清型多糖、1种或多种载体蛋白的培养及纯化。

　　“13价肺炎球菌结合疫苗开发过程中在制备工艺、质量控制、临床前动物上的免疫效果评价和临床效果评价等方面都有一些技术难点，并且各个阶段工作量都很大。只有有限几个公司能够开发。” 北京科兴生物技术有限公司的研发总监高强接受《财经》记者采访时表示。

　　国内有四家企业研发的13价肺炎疫苗已进入临床申报程序，北京民海生物科技有限公司、北京科兴生物制品有限公司、云南玉溪沃森生物技术有限公司、兰州生物制品研究所有限责任公司先后获得食药监总局颁发的《药物临床试验批件》。

　　然而，在陶黎纳看来，尽管取得了临床批件，距离产品上市至少还需要五年的时间。

　　按照国内疫苗上市的流程，研发企业在获得临床批件后，要在三年内开展I期—III期临床研究；在临床试验通过后，进行试生产与正式生产、完善生产工艺和质量标准及其检定方法后，申请生产批件，同时按有关规定完成临床试验、制品长期稳定性研究和国家食药监总局要求进行的其他工作。

　　之后，疫苗企业需要申请GMP证书、产品批签发证书，若产品上市后有工艺变更还要进行备案或者补充申请；在产品上市销售后，还要进行IV期临床研究与ADR不良反应监控。

　　肺炎疫苗产品本身的工艺复杂，批间差异较难控制，而且疫苗成分相比一般疫苗要复杂，发生一般性副反应的几率也大。这些都会给药监部门带来很大的监管压力，从临床、生产批文、GMP到批签发，每一步都可能会比一般的疫苗品种走得更为艰难。

　　上述业内人士也称，难以预测中国儿童什么时候能注射上国产的13价肺炎疫苗。“在中国，即便拿到生产批件，与有生产能力是两回事；看到临床受理，公众就更没有必要那么激动，肺炎疫苗的产业化还有很长的路要走，且远比一般疫苗品种的路要长得多。”

　　绿色通道待开启

　　“沛儿-7”已经在中国退市，“沛儿-13”的上市尚无时间表，国产13价疫苗遥遥无期，中国针对2岁以下婴幼儿的肺炎结合疫苗面临长期的断档，谁之责？

　　在疾控中心工作的陶黎纳，近半年感受到了不少家长的抱怨，“没有疫苗可打，上海的儿童家长都把怨气算在了疾控中心头上”。

　　按照《疫苗流通和预防接种管理条例》规定，国务院药品监督管理部门负责全国疫苗的质量和流通的监督管理工作，省级疾病预防控制机构负责制定本地区第一类疫苗的使用计划。后者的工作人员向《财经》记者表示，该部门不负责像肺炎疫苗这样的二类疫苗的统筹与调配。

　　《财经》记者向食药监总局发去采访函，询问2岁儿童肺炎疫苗断档的状况，以及13价肺炎疫苗的审批情况。负责新闻宣传的工作人员表示12月15日已将采访函转至有关司局。

　　然而，截至记者发稿，尚未收到回复。

　　上述疾控系统人士抱怨，肺炎疫苗断档的事，食药监总局应该负主要责任，“他们没有考虑到市场的需求，没有制定一个应急方案，让几千万儿童家长失去了选择的机会，不让这些儿童注射世界上其他地方都公认的合格疫苗，是很不合理的。”

　　据《财经》记者了解，WHO在对辉瑞13价肺炎结合疫苗的立场书中认为，目前已上市的肺炎球菌结合疫苗是安全有效的；新的肺炎球菌结合疫苗所覆盖的血清型要多于最早获批的“沛儿-7”。并提出建议，全球各国均应将肺炎球菌结合疫苗纳入本国的儿童免疫接种规划。特别是那些儿童死亡率高的国家，应该将引进多抗原肺炎球菌结合疫苗作为国家免疫规划中的高优先项目。

　　中国在以前也出现过疫苗断档的事件。2010年因《药典》修订，葛兰素史克公司的麻腮风疫苗、水痘疫苗，巴斯德公司的狂犬病疫苗等，都因为不符合《药典》对疫苗某些指标的规定而退出中国。

　　对于目前的状况，陶黎纳建议，审批部门为肺炎疫苗的审批开辟绿色通道、加速审批，“食药监总局对于要批的把关趋于严格，但对于疫苗可以网开一面，毕竟中国的疫苗领域相对还是比较规范的，而且沛儿-13已经在国外上市了”。

　　不过，在无国界医生病者有其药项目主任陈又丁看来，疫苗领域内的垄断使得全球疫苗供应处于一种不安全的状况，“总是有三四家跨国药企垄断大多数疫苗的大部分市场”。

　　《财经》记者查询中国食品药品检定研究院的批检批签发统计数据显示，2013年共批签发“沛儿”疫苗534366。如果按中标价格680元计算，“沛儿”仅在2013年便为辉瑞取得了3.98亿元的销售额。

　　全球目前有70多家疫苗生产公司，而其中中国有40多家。陈又丁表示，中国是最有实力、最有潜力打破垄断的国家，应该改变疫苗的供应格局，打破垄断。

　　“在保证疫苗的安全性与有效性的前提下，食药监总局应该鼓励竞争者，为急需的疫苗审批提供绿色通道，加快审批程序，保证药品的可及性。”陈又丁说。

　　本文来源：环球时报-环球网

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